करुणानिधी आणि त्यांचे सहकारी यांनी रेल्वे स्टेशन वरील हिंदी नाव पुसले, आणि गाड्या मार्ग ब्लॉक करण्यासाठी ट्रॅक वर आंदोलन केले. या आंदोलनात दोन लोकांचा मृत्यू झाला आणि करुणानिधी यांना अटक झाली. यानंतर त्यांचा राजकीय प्रवास झपाट्याने होत गेला.
करुणानिधी प्रथम 1957 मध्ये तिरुचिरापल्ली जिल्ह्यातील कुलिथलाई विधानसभा मतदार संघातून तामिळनाडू विधानसभेवर निवडून आले. 1961 मध्ये ते द्रमुकचे कोषाध्यक्ष बनले आणि 1962 साली विधानसभेत ते विरोधी उपनेते झाले, 1967 मध्ये द्रमुक सत्ता स्थापन झाल्यावर ते सार्वजनिक बांधकाम मंत्री झाले. 1969 मध्ये अण्णादुराई यांचा मृत्यू झाला तेव्हा करुणानिधी यांना तामिळनाडूचे मुख्यमंत्री बनवण्यात आले होते. तामिळनाडू राजकारणात त्यांच्या दीर्घ कारकीर्दीत त्यांनी पक्ष आणि सरकारमध्ये अनेक पदांवर कार्य केले आहे. ते पाच वेळा मुख्यमंत्री बनले.